B村资讯丨PI3Kδ赛道群雄逐鹿，B村信达、百济、和黄率先布局

近期，国内PI3Kδ抑制剂药物研发陆续迎来新进展。据悉，B村客官信达生物自Incyte公司引进的PI3Kδ抑制剂parsaclisib启动了一项治疗骨髓纤维化受试者的3期国际多中心临床研究。B村客官和黄医药在研的小分子PI3Kδ抑制剂HMPL-689被拟纳入突破性治疗品种。目前，国内尚无PI3Kδ抑制剂获批上市，相关临床研究正在快速推进。那么，PI3Kδ抑制剂究竟如何作用于疾病治疗？目前PI3Kδ抑制剂研发进展如何？下面请和小二一起去一探究竟。

PI3Kδ是多种免疫疾病潜在有效的治疗靶点

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。PI3Kδ 是 PI3K 的四个亚基之一，也是 PI3K-AKT-mTOR 信号通路中的重要一员。PI3Kδ主要表达于造血细胞和免疫细胞中，是关键的B细胞受体信号中介，与B细胞的存活、迁移、激活密切相关，在B细胞相关的自身免疫疾病和恶性血液肿瘤的发生发展中作为关键的信号分子，因而成为治疗这些疾病潜在有效的靶点。

截止目前，全球共有四款获批上市的PI3Kδ抑制剂，分别是第一代的Idelalisib、Copanlisib和Duvelisib以及今年2月刚获批的新型PI3Kδ抑制剂Umbralisib。尽管这些药物的上市开辟了恶性血液肿瘤治疗的新局面，但由于安全性等副作用也限制了其在临床上的广泛使用，因此具有高效力、选择性、低毒性的新一代PI3Kδ抑制剂成为目前全球研发的重点领域。

国内PI3Kδ抑制剂或将进入收获之年

2021年，中国PI3Kδ抑制剂或将进入收获之年。据公开资料显示，目前吉利德、拜耳、Verastem/石药集团、璎黎药业/恒瑞处于该赛道前列，相关在研产品已提交上市申请。另外，阿诺医药、信达生物、正大天晴、百济神州、和黄医药和圣和药业等的在研产品也均进入临床阶段。

璎黎药业：林普利司

林普利司（linperlisib，YY-20394）是璎黎药业自主研发的一款新一代PI3Kδ高选择性抑制剂。2020年9月，林普利司治疗复发和/或难治滤泡性淋巴瘤的申请已被CDE纳入突破性治疗品种。2021年2月，恒瑞医药已与璎黎药业达成合作，获得了该药在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

值得一提的是，今年5月14日，林普利司新药上市申请（NDA）已获CDE受理，拟用于治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤患者，有望成为首款获批的PI3Kδ抑制剂。根据官方资料显示，在一项2期注册临床试验中，林普利司治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤患者表现出了显著疗效：在89例可评估的患者中，林普利司达到了80%以上的客观缓解率（ORR），以及95%以上的疾病控制率（DCR）。此外，林普利司口服给药安全可控、耐受性好。而且患者每天只需口服一次，使用方便。

信达生物：Parsaclisib

Parsaclisib是由Incyte公司发现和开发的一款强效、高选择性、新一代PI3Kδ口服抑制剂，在恶性B细胞淋巴瘤的生长、存活中起到重要作用。2018年12月，信达生物与Incyte公司达成合作，获得了包括parsaclisib在内的三款在研候选药物针对血液病和肿瘤适应症在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾地区）的开发和商业化权利。

截图来源：Chinadrugtrials

此次信达生物和Incyte公司等在中国启动的是一项在对芦可替尼（Ruxolitinib，Jakafi）反应不佳的骨髓纤维化受试者中，评价parsaclisib联合芦可替尼疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、3期临床研究。试验目的是评价并比较 parsaclisib+芦可替尼组与安慰剂+芦可替尼组在第24周的脾脏体积。该研究的主要研究者为浙江大学医学院附属第一医院主任医师金洁博士。据信达生物2021中期财报披露，预计在今年年底前将提交Parsaclisib 的新药上市申请。

阿诺医药：Buparlisib

Buparlisib是一种口服的泛PI3K抑制剂，针对所有的I类PI3K亚型，拟用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。2018年，阿诺医药从诺华处获得肿瘤治疗药物Buparlisib的全球独家开发、生产与销售权利。今年4月，阿诺医药启动Buparlisib联合紫杉醇治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的临床3期研究，并已在中国上海东方医院成功完成首例患者给药。

该研究是一项在全球开展的评估Buparlisib联合紫杉醇或紫杉醇单独治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌疗效和安全性的随机、开放、多中心的3期临床研究。主要研究终点是患者总生存期。本研究计划在北美、欧洲及亚太的15个主要国家和地区中的150多家研究中心招募近500位头颈部鳞状细胞癌患者，入组标准包括曾接受过PD-1/PD-L1单药治疗，PD-1/PD-L1联用铂类化疗或按序列接受PD-1/PD-L1治疗和含铂类化疗（无论先后顺序）后出现疾病进展的患者。

和黄医药：HMPL-689

HMPL-689是一种研究性及高选择性小分子PI3Kδ抑制剂，在此前临床前药代动力学研究中已证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率。此次HMPL-689被纳入突破性治疗品种的适应症是用于单药治疗既往至少接受过二线系统性治疗，且其中至少有一线治疗包含CD20单抗（CD20单抗单药治疗或联合化疗）的复发/难治滤泡性淋巴瘤（FL）患者（病理分级Grade1-3a）。

根据和黄医药此前发布的2021年中报，HMPL-689将迎来以下潜在临床和监管关键进展：

• 于2021年下半年完成1b期剂量扩展研究并公布中期数据。逾95名患者已入组于六个非霍奇金淋巴瘤亚型队列接受2期推荐剂量（RP2D）治疗

• 于2021年年中完成美国和欧洲的1期剂量递增研究，并启动1b期扩展研究，用于治疗多种非霍奇金淋巴瘤适应症

• 于2021年下半年完成与FDA的监管讨论，随后于2021年底前启动惰性非霍奇金淋巴瘤的注册意向研究

• 于2021年底或2022年初在中国启动具潜在注册意向的更多2期研究，用于治疗其他复发/难治性非霍奇金淋巴瘤适应症

正大天晴：TQ-B3525

TQ-B3525是正大天晴研发的一种全新化学结构的新型PI3Kα/δ双重抑制剂，可克服单独抑制PI3Kδ亚基时引起的PI3Kα亚基活性上调而引发的耐药问题。目前正大天晴正在全国开展一项TQ-B3525治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）单臂、开放、多中心2期临床试验。

圣和药业：赛博利塞

赛博利塞是一款由圣和药业自主研发的PI3Kδ选择性抑制剂，能够选择性抑制PI3Kδ激酶活性，抑制下游通路信号转导，影响B细胞的生长、发育、成熟和分化，阻断B淋巴细胞肿瘤的发生发展。目前，赛博利塞正处于2期临床研究中，用于治疗在复发或难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者。

百济神州：BGB-10188

BGB-10188 是百济神州自主研发的一种高选择性PI3Kδ抑制剂，在此前的体内实验中展示出良好的安全性与抗肿瘤活性，目前正处于1期临床开发中，联合百悦泽或百泽安治疗淋巴瘤及实体瘤。

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